Нобель 2022 за клик-химию

andresol — 07.10.2022 Теги: Шарп В среду я проснулся в 6 утра и первым делом полез смотреть, кому дали Нобелевку по химии. Открыл «Медузу» (чтобы заодно другие новости по заголовкам просканировать) и вижу надпись: «Нобелевскую премию по химии присудили за инновационные методы органического синтеза». Удивлён, что второй год подряд Нобеля дали органикам. Открыл статью – так это же клик-химию, так и написали бы. Нобелевский комитет всё правильно сформулировал: «За развитие клик-химии и биоортогональную химию» ("for the development of click chemistry and bioorthogonal chemistry”).



Не верилось, что Барри Шарплессу дадут вторую Нобелевку. Разве это честно? Столько хороших химиков без Нобеля ходят, а кому-то вторую дают. А Бертоззи включили, потому что она лесбиянка? Накануне CNN опубликовали статью «Пять женщин, которым надо бы дать Нобелевскую премию», в которой Бертоззи была охарактеризована, как “an active campaigner for LGBT rights” («активный борец за права ЛГБТ»). И кто такой Мельдаль? Шарплесса и Бертоззи химики-органики хорошо знают, а вот датчанин выпрыгнул, как чёртик из колбы. Шведы решили сделать приятное соседям? И почему не дали премию Валерию Фокину – профессору российского происхождения, который много работал вместе с Шарплессом? Дискриминация русских и позор Нобелевскому комитету?

Я дам свои ответы на эти вопросы, но для начала надо рассказать в общих словах, какую реакцию принято называть «клик-химией», и чему перпендикулярна биоортогональная химия. Несколько безумная картинка из «популярного» объяснения с сайта Нобелевской премии:



В 2001 году Барри Шарплесс из института Скриппса возле Сан-Диего не только получил свою первую Нобелевку за «работу по хирально катализируемым окислительным реакциям», но и опубликовал с двумя соавторами философско-научную статью, в которой он ввёл понятие «клик-химии». Его концепция заключалась в том, что химики-органики должны разрабатывать реакции, которые идут быстро, с высоким выходом, без побочных продуктов, без растворителя, с дешёвыми реагентами, при комнатной температуре. Как по щелчку («клику») мышки. Именно такие реакции найдут применения в промышленном и академическом синтезе.

С тех пор эта статья была процитирована более 15 тысяч раз (это очень много), но название «клик-химия» закрепилась за довольно узким классом реакций, а то и вообще только за конкретным присоединением азидов (веществ с тремя азотами в ряд) и алкинов (веществ с тройной связью углерод–углерод), катализируемым солями меди, с образованием пятичленного цикла, который называется триазолом (химики так и пишут «[3+2]-присоединение», в сумме получается 5 атомов в цикле):



Реакция присоединения между азидами и алкинами была известна с конца 19 века. В середине 20 века подобные [3+2]-присоединения много изучал немецкий химик Рольф Хьюзген (1920–2020), который прожил долгую жизнь, но так и не дождался своего Нобеля. Но реакция хорошо шла только при высоких температурах или между очень специфичными азидом и алкином. В 2002 году Шарплесс вместе с двумя русскими соавторами (Ростовцевым и Фокиным) и Люком Грином показал, что эта реакция может быть ускорена добавлением солей одновалентной меди. В таком виде она приближалась к «идеальности», описанной в философской статье о клик-химии:



Но в том же году, совершенно случайно, очень похожую реакцию между алкинами и азидами, катализируемую медью(I), опубликовал в весьма среднем журнале Мортен Мельдаль из Университета Копенгагена вместе со своими датскими студентами. Для них эта была рядовая статья по изучению твердофазного синтеза пептидов, даже по картинке в стиле «привет из 1990-х» можно предположить, что Мельдаль не представлял и никогда не поверил бы, что эта публикация принесёт ему Нобелевскую премию через 20 лет:



Сами по себе триазолы не очень интересны. За улучшенный способ их синтеза премию никто бы не дал. Но учёные быстро увидели, что клик-химия позволяет соединить две относительно большие молекулы А и Б, если у одной будет в составе алкин, а у другой – азид. И не так важно, что собой представляют эти молекулы и какие другие функциональные группы в них входят.

Каролин Бертоззи из Беркли (сейчас в Стэнфорде) нашла, пожалуй, самое перспективное применение: в 2004 году она предложила использовать клик-химию внутри живых организмов. Ни алкины, ни азиды не являются распространёнными в природе функциональными группами. Поэтому если ввести в организм искусственно синтезированный углевод, содержащий «ручку» из азида, можно быть уверенным, что это будет единственное соединение с азидом в этом организме. А теперь вводим флуоресцирующий краситель с алкином, проводим клик-химию, и по распределению закрепившего красителя видим, как распределился углевод по организму. Важно тут и то, что ни с чем другим, плавающим в клетках, азиды и алкины так просто не реагировать не станут. Устоявшееся словосочетание «биоортогональная химия» подразумевает, что мы вводим в биологическую систему две разные функциональные группы, которые могут реагировать только друг с другом в нужных нам условиях.

Дополнительной проблемой стало то, что реакция, предложенная Шарплессом и Мельдалем, требовала катализ солями меди, которые являются ядовитыми для живых организмов. Бертоззи и её сотрудники нашли решение в том, что стали использовать не просто алкины, а напряжённые алкины: тройная связь хочет быть линейной, её нельзя включить в маленький углеродный цикл, а, например, в восьмичленном цикле она настолько хочет перестать быть тройной, что реагирует с азидами намного быстрее, и соли меди не нужны. Это был прорыв. Ниже я показываю картинку с Нобелевского сайта: даже в «популярном» изложении она выглядит устрашающе сложной:



И с тех пор учёные стали «кликать» всё подряд. Эта реакция нашла применение и в создании материалов, и в создании новых лекарств (когда, например, противораковое вещество можно присоединить к антителу, которое специфически свяжется с раковыми клетками), и в собирании разных молекулярных машин. Не знаю, ограничилось ли всё только академическими исследованиями, но теперь химики знали, что если надо соединить две молекулы и природа связи не так важна, клик-химия представляет собой надёжный, изученный способ, который работает даже в живых организмах.

Теперь возвращаюсь к вопросам, которые я поставил в начале поста. Всем ли дали заслуженно и кому не дали. «Медуза» в своей короткой заметке не упомянула, что у Карла Барри Шарплесса (1941–) это уже вторая премия.



Явление крайне редкое, но не беспрецедентное. Хорошо известна Мария Кюри (1867–1934), которая получила вначале Нобель по физике (1903) за открытие радиоактивности, а потом Нобель по химии (1911) за открытие новых элементов радия и полония. Она была первой, кто получил две премии. Намного меньше известен широкой публике Фредерик Сенгер (1918–2013). В 1958 году он был удостоен Нобеля по химии за установление последовательности белка на примере инсулина; после чего переключился на установление последовательности ДНК и получил второго химического Нобеля в 1980 году. Важнейшие открытия! И вот Шарплесс стал вторым человеком в истории, кто получил две Нобелевские премии именно по химии.

Я понимаю, почему люди могут обижаться. Разве Шарплесс и его открытия уровня Кюри или Сенгера? Столько разной полезной химии делается на свете, а дают престарелому американцу, у которого Нобель уже есть. Многие думали, что с Нобелем за клик-химию тянут, ожидая, что Шарплесс умрёт, и можно будет ему вторую премию не давать. Рациональное зерно в такой критике есть, но лично я рад за Шарплесса. Кто-то считает, что это выживший из ума дед, но для меня это легендарная личность. Я не скрывал, что в моём романе о полном синтезе ктулхумицина, Шарплесс является одним из прототипов Карла фон Хофмана – моего любимого персонажа. Настоящий Шарплесс в молодости потерял глаз, когда ЯМР-ампула взорвалась в его руках, и сделал вывод, что надо постоянно носить защитные очки в лаборатории. Но для меня очевидна параллель с древнескандинавской мифологией, где верховный бог Один отдал один свой глаз за мудрость. Жаль, что у Шарплесса нет длинной седой бороды, шляпы и копья:



С научной, а не с литературой точки зрения мне нравится философия Шарплесса, что химики должны изобретать простые реакции, а не экзотику, идущую в экстремальных условиях. Если уж забрать у него одну Нобелевскую премию, то первую 2001 года. Органики хорошо знают эпоксидирование и дигидроксилирование по Шарплессу: в очень многих полных синтезах они использовались для введения энантиоселективности. Но такого уровня реакций относительно много, а клик-химия произвела революцию не только в органическом синтезе, но и в биоорганической химии. Если хотели дать в этом году Бертоззи, то обязаны были дать и Шарплессу. Изобретайте полезные реакции и получите своего Нобеля. Шарплесс изобрёл две, а большинство профессоров-химиков ни одной.

С тем, что Каролин Бертоззи (1966–) когда-нибудь дадут Нобелевскую премию, никто не сомневался.



Когда я был постдоком в Беркли в 2012 году, она уже была очень занятой и важной с большой лабораторией, неудивительно, что Стэнфорд её потом переманил за большие деньги. В её случае я могу поручиться, что премию дали не за то, что она женщина (и к тому же лесбиянка), а за то, что она сделала очень крутую работу, которую все химики хорошо знают. С Нобелем по химии я не замечал, чтобы кого-то тянули или, наоборот, дискриминировали по ненаучным критериям. Из 7 учёных, кому дали в этом году Нобелевскую премию по медицине, физике и химии, Бертоззи – единственная женщина. CNN может ворчать, что это несправедливо, но как и с Шарплессом я могу сказать женщинам-учёным: делайте открытия уровня Бертоззи, и всё вам дадут. Допускаю, что у Нобелевского комитета было желание дать премию женщине, поэтому они второй год подряд наградили органиков. Но Бертоззи относительно молода, ей бы точно успели дать. Уверен, что в других областях химии есть достойные женщины-кандидаты. Значит, клик- и биоортогональная химия просто показались лучшими на сегодняшний момент.

А вот Мортену Мельдалю (1954–) откровенно повезло.



Его нельзя назвать автором одной статьи, но он был и остаётся весьма посредственным химиком из не самого известного университета. Я даже подумал, что он первый датчанин, которому дали Нобеля по химии (по физике точно давали: Нильсу Бору и его сыну Оге). Но обнаружил, что в 1997 году Нобелевскую премию по химии присудили Йенсу Скоу (1918–2018) из Дании за открытие фермента натрий-калиевой аденозинтрифосфатазы.

Я имя Мельдаля знал только в связи с обсуждением приоритета открытия клик-реакции азидов с алкинами. Что вместе с великим Шарплессом одновременно ту же реакцию опубликовал безвестный датчанин. И если за неё когда-нибудь дадут Нобеля, то по справедливости надо будет дать и Мельдалю. Так и получилось. Эта история мне напоминает, как в 2005 году Нобеля за метатезис олефинов дали очень известным американцам Роберту Граббсу (1942–2021) (Калтех) и Ричарду Шроку (1945–) (MIT), которые разработали используемые для этой реакции катализаторы, а третьим к ним добавили малоизвестного француза Ива Шовена (1930–2005) из французского института по изучению нефти. Оказалось, что в двух статьях в 1970-е годы Шовен случайно предложил механизм реакции метатезиса олефинов, который потом оказался правильным. В том случае и с Нобелем 2022 года мне кажется, что если кого Нобелевский комитет и тянет для разнообразия, так это «неамериканцев», чтобы все Нобели не уходили в США.

А что же с Валерием Фокиным, который был соавтором Шарплесса на статье 2002 года?



Фокин действительно много работал над изучением механизма и над совершенствованием реакции клик-химии. Но он был в Скриппсе своеобразным «хвостиком», младшим коллегой Шарплесса, с которым у Фокина опубликованы почти все высокоцитируемые статьи. Сейчас Фокин работает в Университете Южной Калифорнии, и я не знаю, чтобы он сделал что-то выдающееся полностью самостоятельно. По данным Google Scholar его последняя статья, которая набрала больше 100 цитирований вышла в 2014 году, где он всё ещё был соавтором Шарплесса.

Я лично с Фокиным не знаком. Возможно, он или другие соавторы первых статей о клик-химии могли бы рассказать, кто именно всё придумал и какой был интеллектуальный вклад самого Шарплесса. Понятно, что тот уже руками не работал. Но в этом кроется отдельный большой этический вопрос с Нобелевской и другими премиями: руками работают студенты и постдоки, иногда по идеям профессора, а иногда по своим собственным, но профессора всегда попадают соавторами на статьи и получают потом все премии и другие плюшки. Роберт Вудворд (1917–1979), которого я неоднократно упоминал в блоге как одного из самых влиятельных химиков-органиков в истории, с аспирантских времён не работал руками в лаборатории, на него работала куча народа, а Нобеля в 1965 году он получил в гордом одиночестве. Комитет решил, что именно его интеллектуальный вклад и руководство были определяющими. А кто работал с колбами и веществами, не так важно. Пусть становятся профессорами, набирают свою группу и доказывают, что это они были гениями, а не Вудворд (кажется, ни один из аспирантов Вудворда так Нобеля и не получил, хотя многие стали известными профессорами).

Видел, что на фейсбуке пошли разговоры, что Фокину не дали Нобеля, потому что у него, вероятно, осталось российское гражданство. Мол, сейчас россиянам лучше ничего не давать, чтобы никого не злить. Но он даже PhD получил в США, работал и работает в США, для научного мира он американский химик. Просто не хватило места. Если бы решили дать премию только за клик-химию, а за биоортогональную химию в другой раз, то у Фокина был бы шанс стать третьим. И то небольшой: у Шарплесса были другие важные соавторы, например, профессор M. G. Finn (Georgia Tech). Пример самого Шарплесса показывает, что можно и в 60 лет предложить новую реакцию, а в 80 получить за неё Нобеля. Фокин ещё молод, он профессор в хорошем университете, пусть дерзает, доказывает, что он сам достоин Нобеля, а не просто оказался в правильной лабе в правильное время.

Что-то я расписался сегодня. И это я ещё не читал ни нобелевские пресс-релизы, ни Wikipedia, ни то, что написали о премии CNN, C&EN и другие. Но вот распирало меня желание высказать то, что уже я и так об этой премии знаю и думаю. Может, где и наврал. Особенно про Мельделя надо бы было почитать побольше, чем он занимается в последнее время. Но хочу выложить этот пост по горячим следам после объявления премии, а если потом будет желание разобраться глубже и там окажутся интересные детали, то могу ещё написать. Особенно, если будет читательский интерес к теме химии и академии.

Оставить комментарий

Популярные посты: